Con questo termine si indicano quattro composti: tre catecolamine (noradrenalina, adrenalina e dopamina) e l'indolamina serotonina, su cui fin dagli anni '60 si è concentrato l'interesse delle ricerche atte a chiarire i substrati neurochimici alla base dei disturbi depressivi. I sistemi neuronali che utilizzano la trasmissione monoaminergica hanno origine da gruppi relativamente piccoli di cellule, prevalentemente localizzati nel tronco dell'encefalo. Da qui, tali popolazioni cellulari proiettano diffusamente ad altre regioni cerebrali, dove regolano i processi informativi neuronali ed i vari aspetti del comportamento, e questo sia in condizioni normali che patologiche. L'ampia distribuzione dei sistemi monoaminergici li ha resi il principale oggetto della ricerca psichiatrica, dal momento che anche piccole alterazioni qualitative e quantitative a carico di tali sistemi possono essere in grado di determinare diversi effetti comportamentali (Hyman e Nestler, 1989).

All'arrivo dell'impulso nervoso, le amine biogene vengono rilasciate nello spazio sinaptico così da interagire con i siti recettoriali specifici. Gran parte del neurotrasmettitore, una volta liberato nella fessura sinaptica, viene recuperato mediante il meccanismo di "reuptake" all'interno del neurone presinaptico e

d inattivato; tuttavia,almeno una parte verrebbe catabolizzata a livello extraneuronale. Le monoaminossidasi (MAO), localizzate a livello della membrana mitocondriale, sono le principali responsabili del catabolismo presinaptico dei diversi neurotrasmettitori ed è opportuno segnalare come tale meccanismo di inattivazione metabolica non sia necessariamente correlato al rilascio dei neurotrasmettitori nella fessura sinaptica (Hrdina, 1993).

Sotto un profilo neurobiochimico, alcuni pazienti affetti da disturbi depressivi presentano significative alterazioni della funzione e del metabolismo della noradrenalina. Difatti, ricerche condotte su modelli animali hanno evidenziato che diverse classi di antidepressivi di dimostrata efficacia clinica sono in grado di esplicare la loro attività terapeutica attraverso modificazioni del "reuptake" e/o i meccanismi di inattivazione metabolica della noradrenalina cerebrale (Maas et al., 1972).

L'attività dei neuroni noradrenergici può essere valutata in vivo, seppure in maniera indiretta, attraverso la misurazione delle concentrazioni urinarie di 3-metossi,4-idrossifenilglicole (MHPG), il principale metabolita della noradrenalina cerebrale, dal momento che la quota derivante dal sistema nervoso ortosimpatico periferico sembra alquanto trascurabile (Agren, 1982). A tal proposito, in numerosi studi longitudinali condotti su pazienti bipolari, e quindi caratterizzati dalla fasica alternanza di flessioni ed espansioni del tono dell'umore, è stato possibile riscontrare (almeno in assenza di trattamenti adeguati) una ridotta escrezione urinaria di MHPG durante i periodi di depressione, mentre raggiungeva alti livelli nel corso degli episodi maniacali o ipomaniacali. Nonostante rilevanti problemi di carattere metodologico, la valutazione dell'escrezione urinaria dell'MHPG è stata utilizzata allo scopo di far luce sul complesso assetto patofisiologico alla base dei disturbi dell'umore. Inoltre è stata utilizzata come strumento in grado di definire sottogruppi affettivi biologicamente differenti attraverso una sorta di "biochemical dissection" dal momento che non tutti pazienti depressi presentano una riduzione della concentrazione di tale metabolita. E' stato osservato infatti come la concentrazione di MHPG risulti significativamente ridotta nei pazienti affetti da depressione nel corso di un disturbo bipolare, rispetto a quanto osservato sia nei quadri affettivi unipolari non melancolici che nei soggetti sani di controllo. In aperto contrasto con quanto riferito a proposito dell'MHPG, non è stato possibile evidenziare alcuna differenza tra i pazienti bipolari ed unipolari nelle concentrazioni del VMA (acido vanilmandelico) urinario. Tale dato si presenta particolarmente significativo soprattutto alla luce del fatto che l'MHPG circolante viene sempre convertito in VMA. Questa constatazione ha sollevato grossi dubbi sullo specifico valore attribuito all'MHPG urinario come indice del complesso metabolismo cerebrale della noradrenalina, oppure come marker biochimico di alcuni sottotipi depressivi (Hollister et al., 1980).

In soggetti affetti da depressione maggiore è stata riscontrata un'alta variabilità sia delle concentrazioni totali di noradrenalina che dell'MHPG con valori ridotti, normali oppure elevati. Questa eterogeneità neurobiochimica si osserva anche nei soggetti normali. Recenti ricerche hanno descritto un sottogruppo di malati affetti da severi disturbi depressivi unipolari nei quali le concentrazioni di MHPG urinario e di cortisolo ematico risultavano significativamente elevate rispetto ai controlli sani. In tali pazienti è possibile ipotizzare che il "primum movens" sia attribuibile ad un ipertono funzionale del sistema colinergico e che gli alti livelli di MHPG e di cortisolo osservati non rappresentino altro che una semplice risposta secondaria di tipo adattativo(Rubin et al., 1985; Hollister et al., 1980).

I complessi rapporti funzionari esistenti tra il sistema noradrenergico e quello colinergico possono essere indagati utilizzando come chiave di lettura la fisostigmina, che attraverso l'inibizione dell'enzima acetilcolinesterasi, potenzia la trasmissionecolinergica. E' stato dimostrato come il farmaco induca l'insorgenza di sintomi depressivi e determini un incremento della concentrazione plasmatica di cortisolo anche in soggetti normali. Inoltre, la fisostigmina è in grado di sbilanciare i meccanismi di regolazione a "feed-back" dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), così da mimare la mancata soppressione da desametazone segnalata in alcuni pazienti depressi.

Infine, essa indurrebbe, in controlli normali, un aumento della concentrazione liquorale dell'MHPG. Queste considerazioni hanno permesso di ipotizzare l'esistenza di uno squilibrio funzionale noradrenergico-colinergico in alcune forme di depressione(Hasey e Hanin, 199 1).

Sulla base della concentrazione urinaria dell'MHPG è possibile distinguere almeno tre differenti sottotipi di disturbo unipolare. Il sottotipo I si caratterizza per ridotti livelli pretrattamento di MHPG. In questi pazienti, la bassa escrezione urinaria di noradrenalina osservata potrebbe essere l'espressione di una sintesi deficitaria e/odi un diminuito "release" presinaptico del neurotrasmettitore. Il sottotipo II presenta invece normali concentrazioni urinarie di MHPG e di noradrenalina. Nel sottotipo III,caratterizzato da elevate concentrazioni di MHPG urinario, l'escrezione di noradrenalina sarebbe invece elevata, probabilmente come conseguenza di un'alterazione quantitativa-qualitativa a carico dei recettori noradrenergici. In questi pazienti vi sarebbe inoltre un aumento dell'attività colinergica e del CRH. Chiaramente sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi dati e soprattutto per chiarire le ano- malie fisiologiche che potrebbero associarsi ai differenti sottotipi del disturbo depressivo unipolare (Rubin et al., 1985).

Secondo alcune ricerche degli anni '70, i livelli pretrattamento dell'MHPG urinario sarebbero stati specifici "marker" di risposta al trattamento antidepressivo. I pazienti caratterizzati da ridotte concentrazioni di MHPG urinario sembrerebbero rispondere più favorevolmente alla somministrazione (anche a basse dosi) di farmaci ad attività prevalentemente noradrenergica quali ad esempio l'imipramina, la desipramina, la nortriptilina o il tetraciclico maprotilina, almeno rispetto ai pazienti con normale o elevata escrezione di MHPG. Viceversa, i soggetti depressi con elevate concentrazioni di MHPG urinario risponderebbero più favorevolmente all'amitriptilina e soprattutto alla clomipramina (Hollister et al., 1980).

Tuttavia, è necessario sottolineare come la sopra esposta suddivisione dei pazienti sia in realtà alquanto teorica e "laboratoristica" non trovando alcun supporto nella realtà clinica. Per questo motivo, allo stato attuale delle cose, non è possibile trarre conclusioni attendibili a proposito dei predittori biochimici di risposta alle differenti strategie di trattamento, anche per il fatto che i composti antidepressivi agiscono a diversi livelli sui principali sistemi neurotrasmettitoriali/neurorecettoriali e per l'obbiettiva eterogeneità dei substrati biopatogenetici che sottendono alle sindromi depressive.

Il ruolo della dopamina nel determinismo della malattia depressiva è ipotizzabile soprattutto sulla base del fatto che il profilo farmacodinamico di alcuni composti antidepressivi (come ad esempio l'amineptina ed alcune benzamidi sostituite) coinvolgeanche i sistemi neurotrasmettitoriali/neurorecettoriali dopaminergici. In particolare, è stato possibile dimostrare una significativa riduzione delle concentrazioni liquorali diHVA (acido omovanillico), il principale metabolita della dopamina cerebrale, in alcuni sottotipi di depressione (in particolare nei quadri clinici dominati dal rallentamento psicomotorio e con evidenti aspetti di tipo apatico-anedonico). Al contrario, nei pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per disturbi psicotici e nelle forme depressive a spiccata connotazione delirante, si riscontrano in genere concentrazioni liquorali di HVA più elevate. In questi soggetti, si ipotizza che l'incremento del HVA, espressione di un aumentato "turnover" della dopamina, possa verificarsi in risposta a un'aumentata increzione corticosteroidea (probabilmente legata ad un diffuso deficit della trasmissione noradrenergica) (Brown e Gershon, 1993).

In una rilevante percentuale di pazienti depressi è possibile riscontrare anomalie a carico del metabolismo della serotonina. Diverse ricerche di farmacologia sperimentale condotte su modelli animali, hanno dimostrato come la somministrazione di alcuni composti antidepressivi di comune impiego clinico (quali ad esempio la clomipramina, gli SSRI e gli IMAO) siano in grado di modificare il "reuptake", i processi di biotrasformazione ed il "turnover" della serotonina a livello cerebrale (Blier et al.,1990). E stato inoltre riportato che l'indiscutibile efficacia antidepressiva degli SSRI può essere influenzata negativamente dalla somministrazione di un regime alimentare che prevede la completa esclusione del triptofano, l'aminoacido essenziale precursore della serotonina (Maes e Meltzer, 1995). In realtà anche questo dato si presenta assai controverso poichè‚ recenti ricerche hanno dimostrato come, sebbene la totale deplezione del triptofano dalla dieta possa determinare una significativa riduzione dei livelli plasmatici e cerebrali di tale aminoacido, essa non sembrerebbe in grado di scatenare l'insorgenza di sintomi depressivi in pazienti in trattamento continuativo con farmaci serotoninergici (Moore et al., 1998).

In alcune forme di depressione la concentrazione liquorale dell'acido 5-idrossiin-dolacetico (5HIAA), il principale metabolita della serotonina cerebrale, risulta significativamente ridotta, almeno rispetto ai soggetti normali. Inoltre, è stata evidenziata una correlazione positiva e non casuale tra la riduzione dei livelli di 5HIAA liquorale e l'aumentata incidenza di suicidi portati a termine o comunque di atti impulsivo-aggressivi sia auto che eterodiretti (Arango et al., 1992). Alcuni studi condotti su pazienti depressi deceduti per suicidio hanno rilevato una ridotta affinità per l'imipramina triziata dei siti di "reuptake" presinaptico delle cellule serotoninergiche ed un aumento della densità della popolazione recettoriale presinaptica 5HT la e postsinaptica 5HT2. Queste considerazioni consentono di ipotizzare un ruolo di primaria importanza esercitato dai sistemi neurotrasmettitoriali/neurorecettoriali serotoninergici nel condizionare, all'interno della complessa dimensione sintomatologica delle sindromi depressive, le condotte suicidarie (Meltzer e Arora, 1991).

Il coinvolgimento della serotonina nella patofisiologia della depressione è suggerito anche dai risultati emersi da svariati "challenge" endocrinologici, i quali consentono di analizzare le variazioni dell'assetto ormonale in risposta alla somministrazione di agenti che facilitano il "release" di serotonina, quali la fenfluramina, oppure di agonisti 5-HT2 come la metaclorfenilpiperazina (mCPP). Ma, probabilmente, ciò che più ha contribuito alla cosidetta "ipotesi serotoninergica" della depressione deriva da una constatazione di natura essenzialmente clinico-pratica, rappresentata dall'ormai dimostrata efficacia terapeutica posseduta dai farmaci SSRI. Il meccanismo d'azione di fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina e citalopram consiste nel bloccare, in maniera specifica, potente e selettiva, il "reuptake" della serotonina (con scarsa o nulla attività nei confronti degli altri sistemi neurotrasmettitoriali/neurorecettoriali) così da favorirne l'accumulo nello spazio sinaptico e di conseguenza la disponibilità per la neurotrasmissione (Maes et al., 1991).

In definitiva, appare sempre più verosimile come i Disturbi dell'Umore comprendano un gruppo eterogeneo di condizioni psicopatologiche che sottendono a meccanismi biopatogenetici diversi e probabilmente mutevoli in relazione alle diverse fasi clinico-evolutive della malattia, dei trattamenti somministrati e dell'eventuale associazione in comorbidità con altri disturbi psichiatrici. I tentativi di attuare una sorta di sottotipizzazione clinico-biopatogenetica dei disturbi affettivi hanno finora ottenuto risultati insoddisfacenti. Infatti, sebbene all'interno della galassia depressiva siatalvolta possibile identificare alcuni "cluster" biochimicamente omogenei, è tuttavia necessario sottolineare come anche all'interno di questi gruppi specifici di pazienti esistano dei fondamentali parametri di diversificazione, quali, ad esempio, il differente "pattern" evolutivo della sintomatologia affettiva e soprattutto il tipo di risposta ai trattamenti specifici.

Sulla base di quanto esposto, si è ancora molto lontani dal conseguire una globale conoscenza degli aspetti etiopatogenetici che sottendono ai disturbi affettivi (ed alla malattia mentale in genere). Tutto questo a causa del fatto che gran parte dei meccanismi neurobiochimici fisiologici che regolano tutti gli aspetti funzionali del cervello umano normale rimangono tuttora ignoti. Perciò, la messa a punto di una ipotetica classificazione biochimica dei disturbi depressivi sarà sempre insoddisfacente, almeno finchè‚ continuerà ad essere basata esclusivamente su "pacchetti" preconfezionati di empirici test di laboratorio, che tentano di riprodurre artificialmente i diversi aspetti della patofisiologia di queste malattie.

Tuttavia, se da un canto i test biochimici oggi disponibili ed i parametri ematici, liquorali ed urinari sopra riportati non sempre sono in grado di porre il clinico nelle condizioni di individuare immediatamente la strategia terapeutica più adeguata, dall'altro la loro applicazione nella pratica clinica non è certamente priva di utilità. Un'importanza di questo aspetto andrebbe considerata soprattutto in relazione alle problematiche connesse alle prime fasi del trattamento farmacologico ed alla caratteristica criticità del periodo di latenza terapeutica, per cui anche un modesto incremento della percentuale di pazienti che ricevano un trattamento efficace al primo tentativo rappresenterebbe un grande progresso nella gestione clinica delle sindromi depressive.